Axes scientifiques et stratégie globale de Gly-CRRET .
L’objectif principal de la recherche du Gly-CRRET est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires conduisant à des maladies non résolues en étudiant le rôle biologique des glycanes sulfatés complexes, notamment les glycosaminoglycanes (GAG) tels que les héparanes sulfates (HS), les chondroïtines sulfates (CS) et les héparanes sulfates 3-O-sulfatés (3S-HS), ainsi que leur machinerie de biosynthèse, en physiopathologie. Dans ce but, nous nous concentrons sur les maladies qui représentent des défis sociétaux importants et qui nécessitent de toute urgence de nouvelles visions mécanistiques et de nouvelles approches thérapeutiques.
Nous travaillons sur deux axes centraux : le cerveau et les articulations. Comme modèles, nous avons sélectionné des maladies qui représentent actuellement des défis scientifiques et sociétaux, liées au vieillissement et incurables : la maladie d’Alzheimer (MA) et l’arthrose (OA). Des pathologies apparentées sont également étudiées dans le cadre de collaborations nationales et internationales. Afin de mieux comprendre l’implication des espèces glycaniques et des enzymes associées dans le mécanisme conduisant à la maladie, le laboratoire travaille sur des tissus humains, des modèles animaux, des cellules en culture primaire et développe des approches biochimiques et moléculaires originales.
Développer des outils de recherche basés sur la biologie des glycanes .
Afin d’étudier les rôles biologiques des glycosaminoglycanes sulfatés complexes (GAG) et leur biosynthèse, et de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de maladies non résolues, le Gly-CRRET développe plusieurs outils de recherche:
- La variabilité génétique des gènes de biosynthèse des protéoglycanes révèle de nouvelles facettes de la diversité des héparanes sulfates
- Outils pour l’étude des héparanes sulfate 3-O-sulfotransférases comme cibles thérapeutiques pour les maladies dégénératives
- Nouveaux modèles d’étude : les embryons aviaires et les organoïdes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines
- Sénescence des fibroblastes primaires : progression vers la différenciation vers d’autres types cellulaires
Structure-fonction HS, CS en physiopathologie – Nouvelles cibles .
Le Gly-CRRET a travaillé à l’intégration de l’étude de la composante glycanique des tissus et des cellules à l’étude des mécanismes impliqués dans les maladies liées au vieillissement, qui représentent d’importants défis scientifiques et sociétaux, tels que :
- La maladie d’Alzheimer et les démences apparentées (PI: D. Papy-Garcia)
- L’arthrose et les troubles musculo-squelettiques apparentés (PI: P. Albanese)
- Étude spatio-temporelle du profil d’expression des héparanes sulfates et des sulfotransférases au cours du développement du système nerveux normal et pathologique (PI : A. Dady, D. Papy-Garcia)
- Les héparanes sulfates comme acteurs principaux ou simples biomarqueurs de la sénescence dans le vieillissement : preuve de concept dans l’arthrose (HABDOS) (PI : B. Even, P. Albanese)
Nous avons démontré que l’intégration de l’étude de cette composante glycanique complexe aux mécanismes incluant les gènes, les transcrits et les protéines dans les processus physiopathologiques peut compléter la cascade biologique et permettre une meilleure compréhension des événements conduisant à ces pathologies encore non résolues.
HS dans les processus de développement et de sénescence .
Pour étudier le rôle des HSPG neuronales dans le développement cérébral, il est nécessaire de caractériser et de comprendre les profils d’expression complexes des HSPGs spécifiques et des sulfotransférases associées au cours de la formation du système nerveux, en utilisant deux modèles différents mais complémentaires : l’embryon de poulet et les organoïdes humains.
Le vieillissement est un facteur de risque majeur de l’arthrose : selon l’Association française de lutte antirhumatismale (AFLAR), l’incidence de l’arthrose augmente avec l’âge. Les processus cellulaires liés au vieillissement sont donc récemment devenus des cibles thérapeutiques intéressantes. Alors que les caractéristiques de la sénescence augmentent au cours des pathologies associées au vieillissement, comme l’arthrose, les acteurs précis du lien entre arthrose et sénescence sont actuellement à l’étude. Ainsi, nous étudions le rôle des HSPGs spécifiques sur les phénotypes sénescents des cellules tumorales et inflammatoires et leur implication dans la sénescence au cours de l’arthrose. Ces travaux sont soutenus par :
Stratégies thérapeutiques et diagnostiques basé sur les glycanes .
L’allongement de l’espérance de vie s’accompagne d’une augmentation des maladies pour lesquelles les traitements curatifs efficaces font cruellement défaut, comme la démence et l’arthrose. Ce manque de thérapies efficaces traduit une incompréhension des mécanismes à l’origine de ces familles de pathologies, ainsi qu’un faible potentiel régénérateur endogène des cellules, tissus et organes affectés. Ceci suggère que non seulement de nouvelles stratégies thérapeutiques (PI : D. Papy-Garcia, P. Albanese, M.O. Ouidja, F. Eymard) doivent être explorées, mais aussi que de nouveaux outils diagnostiques (PI : D. Papy-Garcia, M. B. Huynh, A. Fifre, A. Dady) doivent être développés pour identifier les malades au plus tôt. Dans la plupart des domaines scientifiques, les études mécanistiques prennent généralement en compte l’implication des macromolécules, notamment les gènes, les transcrits et les protéines, car elles sont porteuses de mutations, de polymorphismes et de structures aberrantes pouvant être directement liées à la maladie. Cependant, la prise en compte de ces espèces macromoléculaires n’a pas été suffisante pour comprendre des maladies complexes telles que la maladie d’Alzheimer (MA), l’arthrose (AO) et les pathologies apparentées. Il est devenu évident que ces maladies nécessitent l’inclusion dans leur champ mécanistique d’autres macromolécules complexes porteuses d’informations biologiques, telles que les héparanes sulfates protéoglycanes (HSPG).
Le Gly-CRRET vise à démontrer que la composante glycanique est une pièce maîtresse du puzzle mécanistique conduisant à la maladie d’Alzheimer et l’ostéoarthrose et, grâce à cela, à proposer de nouveaux concepts et stratégies thérapeutiques et diagnostiques associées. Certaines stratégies thérapeutiques sont actuellement en cours d’investigation clinique. Ces travaux sont soutenus par :
