Un article de Rafael Castillo-Negrete vient d’être publié dans la revue Frontiers in Neuroscience :
“A novel TGFβ1–Hs3st2–tau axis regulates tau pathology and synaptic integrity”.
Cette étude met en lumière un nouveau mécanisme moléculaire associant le signal TGFβ1, les héparanes sulfates 3-O-sulfatés et la protéine tau dans les neurones hippocampiques, une région clé pour la mémoire et très vulnérable dans les tauopathies liées à la maladie d’Alzheimer.
Ce travail s’inscrit dans la continuité des recherches du Gly‑CRRET sur le rôle des glycannes sulfatés et des enzymes de sulfatation dans les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer.
L’article porté par le laboratoire avec en 1er auteur Rafael Castillo-Negrete, ancien doctorant du laboratoire (co-direction Université Paris-Est Créteil et Justus-Liebig-Universität Gießen en Allemagne), illustre une dynamique de recherche internationale à l’interface entre les neurosciences, la neuroinflammation et la glycobiologie.
La protéine tau assure normalement la stabilisation du cytosquelette des neurones, mais dans les tauopathies elle devient anormalement phosphorylée et agrégée, contribuant à la dégénérescence neuronale et aux troubles cognitifs. Dans ce contexte, l’équipe montre que certaines structures appartenant à la famille des glycosaminoglycanes, les héparanes sulfates, et plus précisément leurs formes 3-O-sulfatées (3S-HS), jouent un rôle déterminant dans l’agrégation de la protéine tau et l’altération synaptiques.
L’étude met particulièrement l’accent sur l’enzyme Hs3st2, une héparane sulfate 3-O-sulfotransférase impliquée dans la biosynthèse des 3S-HS. Les auteurs observent une augmentation précoce de l’expression d’Hs3st2 dans l’hippocampe d’un modèle murin de tauopathie, en parallèle de la mise en place de la pathologie tau. Ce résultat suggère que la production des 3S-HS favorise un environnement propice à la phosphorylation anormale et à l’agrégation de tau.
Un axe TGFβ1–Hs3st2–tau qui impacte la synapse.
Au-delà du rôle d’Hs3st2, le travail de Rafael Castillo-Negrete et de ses co-auteurs établit un lien direct entre neuroinflammation et glycobiologie. Les auteurs montrent que le signal TGFβ1, souvent augmenté dans le cerveau vieillissant ou pathologique, stimule l’expression d’Hs3st2 présent dans les neurones hippocampiques, entraînant une production accrue des 3S-HS et ainsi l’agrégation de la protéine tau dans cette région vulnérable de la maladie d’Alzheimer.
En combinant un modèle murin de tauopathie et des cultures primaires de neurones hippocampiques, l’étude démontre que l’augmentation de 3S‑HS amplifie la pathologie tau et s’accompagne d’altérations synaptiques, avec une perte de marqueurs synaptiques et des perturbations fonctionnelles. À l’inverse, la réduction de l’activité d’Hs3st2 diminue la production des 3S-HS, atténue la phosphorylation et l’agrégation de tau et limite les défauts synaptiques observés.
Des perspectives pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.
En identifiant ce nouvel axe TGFβ1–Hs3st2–tau, l’étude de Rafael Castillo‑Negrete, Héloïse Merrick, S. Raj Selvaraj, Minh-Bao Huynh, Xavier Laffray, Ajitha Thuraisamy, Martin Diener, Peter Jedlicka, Ouidir Mohand Ouidja et Dulce Papy‑Garcia ouvre des perspectives originales pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant :
- Les enzymes de biosynthèse des 3S-HS, comme Hs3st2, afin de réduire la vulnérabilité des neurones à la pathologie tau ;
- La voie TGFβ1, en modulant finement son impact inflammatoire dans le cerveau.
Ce travail illustre la contribution du Gly-CRRET et de ses partenaires à la compréhension des interactions entre glycannes, neuroinflammation et neurodégénérescence, et confirme l’importance de la glycobiologie comme levier pour imaginer de nouvelles approches thérapeutiques dans les tauopathies.
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