Essays Biochemistry (2024) 68 (4): 555–578.
Genetic variability in proteoglycan biosynthetic genes reveals new facets of heparan sulfate diversity
Auteurs: Mohand Ouidir Ouidja; Denis S.F. Biard; Minh Bao Huynh; Xavier Laffray; Wilton Gomez-Henao; Sandrine Chantepie; Gael Le Douaron; Nicolas Rebergue; Auriane Maïza; Heloise Merrick; Aubert De Lichy; Alwyn Dady; Oscar González-Velasco; Karla Rubio; Guillermo Barreto; Kévin Baranger; Valerie Cormier-Daire; Javier De Las Rivas; David G. Fernig; Dulce Papy-Garcia
Les protéoglycanes (PG) à base de sulfate d’héparane (HS) et de sulfate de chondroïtine (CS) sont constitués d’une protéine centrale à laquelle les chaînes de glycosaminoglycanes (GAG), HS ou CS, sont attachées par l’intermédiaire d’un tétrasaccharide de liaison commun. Dans l’espace extracellulaire, ils sont impliqués dans la régulation de la communication cellulaire, assurant le développement et l’homéostasie. La voie de biosynthèse des HSPG a documenté 51 gènes, et de nombreuses maladies sont associées à des défauts dans certains d’entre eux. Les conséquences phénotypiques de cette variation génétique chez l’homme et de l’ablation génétique chez la souris, ainsi que leurs modèles d’expression, ont conduit à un modèle de voie de biosynthèse des HSPG centré sur le phénotype. Dans ce modèle, les séquences HS produites par les enzymes ubiquitaires NDST1, HS2ST et HS6ST sont essentielles au développement normal et à l’homéostasie, tandis que les séquences HS limitées aux tissus produites par les enzymes non ubiquitaires NDST2-4, HS6ST2-3 et HS3ST1-6 sont impliquées dans les comportements d’adaptation, la cognition, la réactivité des tissus aux stimuli et la vulnérabilité à la maladie. Le modèle indique que le flux à travers les voies HSPG/CSPG et ses diverses branches est régulé par des préférences de substrat et des interactions protéine-protéine. Il en résulte une biosynthèse privilégiée des HSPG par rapport aux CSPG, ce qui explique les phénotypes des linkeropathies, maladies causées par des défauts dans les gènes impliqués dans la biosynthèse du lien tétrasaccharidique commun. Les boucles de rétroaction documentées par lesquelles les cellules régulent la sulfatation des HS, et donc les interactions des HS avec les partenaires protéiques, peuvent être mises en œuvre de manière similaire, par exemple la sulfatation de la tyrosine des protéines et d’autres modifications post-traductionnelles dans les enzymes de la voie des HSPG. Ensemble, les HS ubiquitaires, les HS spécialisés et leur modèle de biosynthèse peuvent faciliter la recherche pour une meilleure compréhension des rôles des HSPG dans la physiologie et la pathologie.
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